بسمه تعالی
تغییرات آنتی ژنیکی میکروارگانیسم های بیماریزا بمنظور تداوم بقاء خود و مقابله با پاسخ های ایمنی انسان ، دام ، طیور و آبزیان
تنظیم و تدوین
ازگروه تحقیق و توسعه ، مستقر در دفتر مرکزی به سرپرستی دکتر رضا هاشمی فشارکی
موسسات تحقیقاتی – تولیدی پسوک و فارمازند
دی ماه ۱۳۹۵خلاصه
تغییرات آنتی ژنیکی در میکروارگانیسم های بیماریزا عبارتند از بکارگیری مکانیسم هائی که عوامل عفونی زا با تغییر پوشش های سطحی خود و یا با استفاده از روش های دیگر با واکنشها و پاسخ های ایمنی موجودات زنده (انسان، دام، طیور و آبزیان) مقابله نموده و از اثرات مخرب آنها در امان باشند بعبارت دیگر تغییرات ژنتیکی نه تنها قادر هستند با سیستم ایمنی میزبان مقابله نمایند بلکه آسیب رسانی به دستگاههای مختلف بدن میزبان را نیز باعث میشوند ضمناً به میکروارگانیسم ها اجازه میدهند که باعث ظهور و بروز عفونت های مجدد در همان میزبان بشوند زیرا پادتن های اولیه میزبان تنها در مقابل آنتی ژنهای اولیه اثر مخرب دارند ولی در مقابل آنتی ژنهای تولید شده ثانوی توسط عوامل عفونی زا اثر مطلوبی ندارند. در واقع میکروارگانیسم های بیماریزا برای فرار از سیستم ایمنی میزبان و تداوم بقاء خود در مقابل سیستم دفاعی میزبان، آنتی ژنهای دیگری را که مغایر با آنتی ژنهای اولیه هستند تولید می نمایند و در فاصله زمانی که سیستم دفاعی میزبان بتواند پادتن های جدیدی را تولید و با عوامل عفونی زا مقابله نماید. تک یاخته های انگلی با سرعت تکثیر شده و عوارض متعددی را در دستگاههای مختلف بدن ایجاد می نمایند ضمناً باید تاکید نمائیم که سلولهائی که خاطره روبرو شدن با آنتی ژنهای اولیه میکروارگانیسم را داشته اند با تولید آنتی ژنهای ثانوی توسط میکروارگانیسم ها دیگر قدرت مقابله با آنها را ندارند و در واقع سیستم ایمنی برای مقابله با آنتی ژنهای جدید میکرو ارگانیسم ها به گذشت زمان نیاز دارد تا پادتن های لازم را مجدداً تولید نماید و سلولهای ایمنی نیز خاطره روبرو شدن با آنتی ژنهای ثانوی میکروارگانیسم ها را در خود نگه دارند.
– بطور کلی میکروارگانیسم های عفونی زا با تغییرات مولکولی DNA  و دگرگونیهای ایجاد شده در مولکولهای پروتئینی و کربوهیدرات های پوشش سطحی خود  باعث تغییرات ساختاری در آنتی ژنهای سطحی خود میشوند که در نهایت آنتی ژنهای جدیدی در میکروارگانیسم های بیماریزا برای مقابله با سیستم ایمنی میزبان تولید میگردد.
تغییرات ژنتیکی در باکتریها
باکتریهای بیماریزا میتوانند با استفاده از روشهای گوناگونی مثل تغییرات آنتی ژنیکی و یا تغییرات مرحله به مرحله ای از اثرات مخرب واکنش ها و پاسخ های ایمنی میزبان در امان باشند .
– یکی از تغییرات آنتی ژنیکی در باکتریها عبارت است از تغییر پوشش سطحی متشکله از پروتئین ها و کربوهیدرات های تک یاخته های انگلی و جایگزین کردن آن  با پوششی متشکل از آنتی ژنهای جدیدی است که با آنتی ژنهای اولیه متفاوت هستند ضمناً تغییر مرحله به مرحله ای باکتریها عبارت است از تغییر فنوتیپی آنتی ژنهای میکروارگانیسم ها میباشد تا اینکه در نهایت بتوانند برای تداوم بقاء با سیستم ایمنی مقابله نمایند.
– بطور کلی نتایج هر کدام از روش های توضیح داده شده به تنهائی یا باهم عبارتند از برقراری استراتژی مخصوص تک یاخته ها جهت فرار از اثرات مخرب سیستم ایمنی، تثبیت موجودیت خود در جایگاه انتخاب شده در بدن میزبان و برقراری قدرت سازگاری با محیطی که میکروارگانیسم در آنجا جایگزین شده است.
– تغییرات ژنتیکی باکتریها بنحو بسیار کاملی در گونه های جنس نیسریا (Neisseria) بخصوص در نیسریا مننژی تیدیس (Neisseria meningitidis) نیسریا گونورآ  (Neisseria gonorrhoeae) ، و گونه های جنس استرپتوکوکوس(Genus streptococcus) و مایکوپلاسما (Mycoplasma)  نشان داده شده است.
تغییرات آنتی ژنیکی ویروسها
عفونت های حاد ویروسی ظاهراً با دخالت سیستم ایمنی میزبان از بین میروند ولی بیماری با ظهور ویریون هائی که در برابر پادتن های خنثی کننده اولیه مقاوم هستند مجدداً برگشت داده میشود بعبارت دیگر ویریونهای مزبور قادر هستند میزبانهائی را که از عفونت های اولیه بهبود یافته اند مجدداً آلوده نمایند این گونه ویروسها با داشتن قدرت تغییر پذیری ساختاری خود (با داشتن ساختار تغییر پذیری ) میتوانند تغییرات اسیدهای آمینه مربوط به ساختمان پروتئین های ویروسی را تحمل نمایند و در عین حال در ویژگیهای عفونت زائی آنها در مقابل میزبان تغییری حاصل نشود.
– بطور کلی ویروسها برای بروز و ظهور تغییر پذیری یا ساختار جدید خود توانائیهای گوناگون متعددی را در اختیار دارند و توانائی های مزبور در تغییرات سروتیپی ویروسها نقش قابل توجه ای دارند زیرا تعداد سروتیپ های ویروسها متعدد میباشند معمولاً از سه سروتیپ موجود در پولیوویروس تا ۱۱۰ سرو تیپ در رینوویروسها تغییر می یابند و در نتیجه واکسنهائی که بر ضد پولیو ، سرخک و تب زرد تولید میشوند با ایمنی طولانی در میزبان واکسینه همراه میباشند در حالیکه واکسن های آنفلوآنزا تنها برای یک سال قابل استفاده میباشند و ضرورت دارد برای مبارزه با این ویروس در سالهای بعد از سرو تیپ هایی که در منطقه یا در محل وجود دارد واکسن مورد نیاز تهیه و تولید شود زیرا ویروس آنفلوآنزا واجد سروتیپ های متعددی است و سروتیپ موجود در هر سال ممکن است با سروتیپ های سالهای قبل ویژگیهای متفاوتی داشته باشد.تغییرات ژنتیکی در تک یاخته های بیماریزا
تغییرات ژنتیکی در تعداد زیادی از تک یاخته های انگلی برای مبارزه با سیستم ایمنی میزبان ایجاد میشود تک یاخته های بیماریزا همانند پلاسمودیم ها، لیشمانیاها، تریپانوزوم ها، آنتامباها و گونه های متداول تیلریا مسئول بیماریهای خانمان برانداز انسان و حیوان بوده و بطور وسیعی در کشور های مختلف گسترش یافته اند. موفقیت باقی ماندن آنها در بدن میزبان اساساً بستگی دارد به اینکه بتوانند از تاثیر مخرب سیستم ایمنی میزبان در امان باشند.
– راههای مختلفی که تک یاخته های بیماریزا برای مقابله با سیستم ایمنی و تداوم بقاء خود در بدن میزبان استفاده مینمایند عبارتند از مکانیسم های گوناگون فرار از سیستم ایمنی میزبان میباشد که در زیر شرح داده میشوند:
– ۱- ماسکه کردن تک یاخته های انگلی یا شبیه شدن آنتی ژنهای پوشش سطحی آنها با آنتی ژنهای میزبان :گونه های  متفاوتی از تیریپانوزومها واجد ایمنوگلوبولین هائی شبیه به ایمنوگلوبین های میزبان هستند که با سلولهای سطحی تک یاخته آمیخته شده و طبق گزارشهای منتشر شده امکان دارد این پادتن ها تک یاخته ها را پوشانده و مانع شناسائی آنها توسط میزبان بشوند و ایمنوگلوبولین های  موجود در سلولهای سطحی تک یاخته باعث میشوند که تک یاخته ها از اثرات نامطلوب جوابهای ایمنی میزبان در امان باشند و  بعبارت دیگر تک یاخته های  انگلی با اینگونه تغییرات برای میزبان عامل خارجی نبوده و ظاهراً باعث گمراه کردن سیستم ایمنی میزبان شده و تداوم بقاء خود را در بدن میزبان تامین مینمایند.۲- بلوکه کردن سیستم ایمنی
فرض بر این است که در بعضی موارد مجموعه آنتی ژن و آنتی بادی موجود در سرم حیوانات با سلولهای سطح پوششی تک یاخته بیماریزا ( همانند تریپانوزوما) آمیخته شده و مانع از فعالیت پادتن های خنثی کننده میزبان ( پادتن های از بین برنده ) میشوند و یا اینکه مستقیماً  از فعالیت لنفوسیت های کشنده میزبان ممانعت مینمایند. در هر حال برای اثبات این فرضیه بررسی ها ی بیشتری مورد نیاز میباشد.
۳- قرار گرفتن تک یاخته های بیماریزا در درون سلولهای میزبان:
تعداد زیادی از تک یاخته های انگلی در درون سلولهای میزبان تقسیم و تکثیر یافته و به بقاء خود ادامه میدهند همانند تک یاخته های پلاسمودیم و توکسوپلاسما که قادر هستند در ماکروفاژها رشد نمایند. جنس دیگری از تک یاخته های انگلی مثل تیلریا نه تنها در لکوسیت ها تکثیر مییابند بلکه ثابت شده است که باعث تقسیم و تکثیر لنفوسیت های آلوده نیز میشوند .
– بعضی از تک یاخته های انگلی دیگر مثل ترپپانوزو ماکروزی و توکسوپلاسما گونده ای قادر هستند در سلولهای مختلف میزبان رشد و تکثیر نمایند و در واقع این گونه تک یاخته ها همه سلول دوست هستند.
– بطور کلی تک یاخته های انگلی داخل سلولی معمولاً از عوارض کشنده پادتن ها و سایر مکانیسم های دفاعی میزبان محفوظ هستند.
– تعداد زیادی از تک یاخته های انگلی در درون ماکروفاژها به زندگی خود ادامه میدهند بعبارت دیگر گرچه این میکروارگانیسم ها از تهدیدات مخرب سیستم ایمنی در خارج از سلولهای ماکروفاژها در امان هستند ولی باید اضافه نمائیم که اینگونه تک یاخته ها در درون ماکروفاژها نیز از تاثیر نامطلوب لیزوزوم ها محفوظ میباشند.
– اینگونه تک یاخته ها برای فرار از هضم خود در داخل ماکروفاژها از استراتژی های شرح داده شده در زیر استفاده مینمایند:
۱- تک یاخته های انگلی ممکن است از تاثیر مخرب حاصله  از امتزاج لیزوزوم (Lysosomes) با واکوئل ها فرار نمایند گرچه مکانیسم واقعی این پدیده مشخص نشده است ولی باید اضافه نمائیم که در سلولهای آلوده به توکسوپلاسما این پدیده در حال انجام میباشد.
۲- مکانیسم دیگری نشان داده است که تریپانوزوما کروزیاز تاثیر مخرب واکوئل های  فاگوسیتی در درون سیتوپلاسم ماکروفاژها فرار میکند ولی برای بهتر مشخص شدن مکانیسم مزبور بررسی های بیشتری مورد نیاز میباشد.

۳- امکان دارد تک یاخته های انگلی همانند باسیل جذام(Leprosy bacillus)  در حضور آنزیم های لیزوزوم فعالیت داشته باشند و لیزوزوم در روی آنها اثر مخربی نداشته باشد البته امکان دارد مقاومت تک یاخته ها در مقابل آنزیم های هیدرولیز کننده میزبان مربوط به مواد متشکله سطح خارجی آنها باشد که مانع از اثر مخرب آنزیم های میزبان میشوند و همانطوریکه قبلاً هم توضیح داده شده، تک یاخته های انگلی تیلریا قادر هستند در لکوسیت های میزبان بخوبی تکثیر یافته و پاسخ های مخرب میزبان در روی آنها تاثیری نداشته باشد و حتی تک یاخته های مزبور باعث تقسیم و تکثیر لکوسیت های آلوده نیز میشوند.
تغییر آنتی ژنیکی
گروههای مهمی از تک یاخته های انگلی قادر هستند ویژگیهای آنتی ژنیکی پوشش سطحی خود را تغییر دهند . مثلاً تریپانوزوم های آفریقائی هر گاه با پاسخ های همورال روبرو شوند میتوانند بطور کامل آنتی ژنهای پوشش سطحی خود را برای مقابله با آنها و تداوم بقاء خود تعویض نمایند و از مکانیسم دفاعی میزبان فرار نمایند و گزارشهای منتشره نشان داده اند که چنین تغییراتی در پلاسمودیم ها ، بابزیاها و ژیاردیاها نیز بروز مینماید.
ممانعت از اثر ایمنی
ممانعت از اثر سیستم ایمنی میزبان برای هر نوع تک یاخته انگلی بدقت مورد بررسی قرار گرفته است. در بعضی موارد این ممانعت اختصاصی است و تنها در برگیرنده تک یاخته های انگلی در مقابل ایمنی میزبان میباشد و در موارد دیگر ممانعت در مقابل سیستم ایمنی عمومیت دارد و در بر گیرنده آنتی ژنهای متعدد ناهمگن و موارد غیر انگلی نیز میشود نکته ای که باید اضافه نمائیم این است که در مورد میزبانهای سالم و دارای سیستم ایمنی فعال این مطلب هنوز ثابت نشده است معذالک باید تاکید نمائیم  که ممانعت از فعالیت پاسخ های ایمنی آیا میتواند نقشی در تداوم حیات تک یاخته های انگلی در بدن میزبان داشته باشد یا خیر؟ در هر حال میتوان بطور مسلم فرض نمود که امکان دارد تعدادی از تک یاخته های انگلی از تاثیر مخرب سیستم ایمنی فرار نمایند و در نهایت باعث برقراری عفونت های مزمن بشوند البته پدیده مزبور اساساً در انگل هائی موثر میباشد که تغییر آنتی ژنیکی در آنها ایجاد شده و در نهایت وجود آنتی ژنهای سطحی جدید باعث میشوند که تک یاخته های انگلی در یک فاصله زمانی نه چندان  طولانی برای سیستم ایمنی ناشناخته باقی میمانند  و در یک چنین فاصله زمانی تک یاخته های انگلی به سرعت تکثیر یافته و باعث ایجاد عوارض نا مطلوبی در بدن میزبان میشوند.
اجتناب یا گریز کرمهای بیماریزا از سیستم دفاعی میزبان
با وجودیکه کرمها میتوانند به عنوان یک مجموعه آنتی ژنیکی باعث چالش و دفاع میزبان یا تحریک و تهییج سیستم دفاعی میزبان برای ایجاد پاسخ های ایمنی بشوند. در عین حال میتوانند به مدت طولانی در بدن میزبانهای خود باقی بمانند. دلایل مختلفی برای تداوم بقاء کرمها در بدن میزبان ارائه شده است و علاوه بر اندازه و حرکت کرمها که به باقی ماندن آنها در بدن میزبان کمک مینمایند کرمها با در اختیار داشتن وسایل و ابراز پیچیده و ظریف باعث میشوند که سیستم دفاعی میزبان نتواند با آنها مقابله نموده و از فعالیت های مختلف آنها جلوگیری نماید.
– بعضی از کرمها همانند شیستوزوم ها (Schistosomes) پوشش خارجی خود را  با استفاده از مولکولهای میزبان مخفی نموده و باعث کم کردن قدرت آنتی ژنیکی خود می شوند بعبارت دیگر سیستم دفاعی میزبان کرمها را جزء اجزاء خود بحساب آورده و حالت تهاجمی در مقابل آنها ندارد و در نهایت کرمهای مزبور از اثر تخریب سیستم دفاعی بدن در امان باقی میمانند و در نهایت تداوم بقاء آنها تامین میگردد به عبارت دیگر تغییرات  ایجاد شده در غشاء پوششی کرمها باعث میشود که کرمها در مقابل حملات سیستم ایمنی میزبان مقاوم بشوند .
– نماتدهای فیلاریا (Filaria nematodes) معمولاً از سرم آلبومین دار میزبان برای پوشش خارجی خود استفاده مینمایند و این خود میتواند باعث مخفی شدن کرمها و در امان باقی ماندن آنها از تاثیر نامطلوب سیستم دفاعی میزبان بشود.
– خیلی از کرمها موادی ترشح مینمایند که باعث کم شدن کارکرد لنفوسیت ها یا غیر فعال کردن ماکروفاژها و یا هضم کردن و از بین بردن پادتن های تولید شده میشوند.
–  لاروهای سستدها   برای تداوم بقاء خود در  بدن میزبان مواد ضد کمپلمان (Anticomplement factors) تولید مینمایند که در نتیجه لایه های پوشش خارجی آنها از تاثیر آنزیمهای مخرب تولید شده بوسیله میزبان در امان باقی میمانند .
– بطور کلی تغییر آنتی ژنیکی به معنی واقعی خود هنوز آنطوریکه باید و شاید در کرمها شناخته نشده است اما تعدادی از کرمها در مراحل مختلف چرخه زندگی تغییراتی در آنتی ژنهای خود میدهند که در مقابل این تغییرات ، میزبان نمیتواند بلافاصله با آنها مبارزه نماید لذا ضرورت دارد برای از بین بردن آنها پادتن های جدیدی توسط میزبان تولید بشود تا سیستم دفاعی میزبان بتواند کرمهای واجد آنتی ژنهای ثانوی را از بین ببرد در واقع کرمها با استفاده از ابزار پیچیده و ظریفی قادر هستند توانایی سیتم دفاعی میزبان را در فاصله زمانی نه چندان طولانی مختل نمایند و در همین فاصله زمانی ایجاد شده کرمها زمینه مناسبی برای تکثیر و ازدیاد ایجاد مینمایند که این خود به ضرر میزبان می باشد.
– بحث و گفتگو های متعددی در ارتباط با جوابهای ایمنی میزبان در مقابل کرمها ارائه شده است از طرفی ممانعت از اثرات ایمنی میزبان، انباشته شدن آنتی ژنها، رقابت آنتی ژنی، تولید عوامل اختصاصی ممانعت کننده در مقابله با سیستم دفاعی میزبان، کاسته شدن فعالیت های دستگاه ایمنی در برابر کرمها حتی حساس شدن میزبان نسبت به عوامل عفونی زای دیگر از ویژگیهای کرمهای بیماریزا می باشند.
– دلایل اپیدمیولوژی نشان میدهند که عفونت های کرمی که در اوایل زندگی میزبان ایجاد میگردند میتوانند باعث ایجاد تحمل آنتی ژنیکی در آنها شده و در نهایت میزبان ها واکنش های دفاعی در مقابل انگل را از دست میدهند و در واقع کرمها در جایگاه قرار گرفته به تعداد زیاد تکثیر و روی هم انباشته میشوند . بعبارت دیگر هوشمندی کرمهای انگلی در این است که سیستم دفاعی بدن میزبان را فریبکارانه در جهت بی اثر کردن جوابهای ایمنی به نفع خود تغییر میدهند و در نهایت انباشته شدن کرمها در نقاط مختلف بدن میزبان فعالیت دستگاههای مختلف میزبان را مختل می نمایند.